Александр Македонский, царь Македонии, греческого государства на территории Балканского полуострова, отправился в поход на Самарканд в IV веке до н. э., по дороге разгромив персидскую империю Ахеменидов и подчинив себе огромное количество территорий. К Самарканду Македонский двигался через окрестности современного Байсуна, что в Сурхандарьинской области. Вокруг Дербента до сих пор расположены остатки крепостей, осаждавшихся Александром, а сам город, возможно, был местом свадьбы полководца с Роксаной, дочерью бактрийского царя Оксиарта. В 329 году до н. э. Македонский захватил области, которые принято называть Бактрией и Согдианой, подчинив себе территории от Афганистана до Ферганской долины, а также обширные согдийские владения с центром в Самарканде. При этом гордые самаркандцы во главе с Спитаменом подняли восстание и одержали победу, осадив македонский гарнизон. Это было, между прочим, единственное поражение Александра Великого за историю его похода на Восток.