A finales del 1486, con 23 años, Pico ya tenía compuestas sus famosas “900 tesis” que quería defender en Roma frente a un auditorio compuesto por un buen número de eruditos europeos. Las tesis versaban sobre la dignidad del hombre. Esta obra póstuma que le encumbró hasta nuestros días se conoció más adelante como Oratio de hominis dignitate (Discurso sobre la dignidad del hombre). Sin embargo, trece de aquellas tesis no gustaron a la curia, ni tampoco al papa italiano Inocencio VIII (1434–1492). Una comisión formada por un grupo de teólogos, obispos y juristas, declararon que 13 de las tesis eran heréticas y paganas. La comisión condenó 7 por no ser “ortodoxas” y a otras 6 por “dudosas”. En su presentación, Pico quería demostrar que sus tesis estaban muy sopesadas y que él, a pesar de su juventud, podría y sabría defenderlas. Pico defendía a un hombre, a diferencia del pensamiento escolástico, indefinido, que se forma a sí mismo. Sus 900 tesis suponían una recopilación de todo su saber, y una demostración de que abarcaba todos los campos del conocimiento humano, desde la historia hasta la filosofía, desde la magia hasta la teología. Pero su apuesta por la libertad de pensamiento y de albedrío se vio cercenada, prohibida, porque el papa Inocencio VIII consideró que aquellas tesis eran contrarias a la religión.
